[연구분야 #2] 코로나(COVID-19) 덕분에 맞이한 황금기(feat. RNA치료제 : siRNA, ASO)

오늘은 RNA 치료제 관련하여 어떠한 종류가 있고, 장/단점 그리고 왜 RNA 치료제 분야가 급부상하는지에 대해 설명해보려고 합니다. 

 

RNA 치료제는 크게 4종류(ASO, Aptamer, siRNA, mRNA)로 나누어집니다. 오늘 주로 다룰 주제는 ASO, siRNA에 대한 이야기로 현재 제가 몸담고 있는 분야에 대해 이야기 해보려 합니다. RNA 치료제는 mRNA를 타겟으로하며, DNA의 유전 정보의 변경 없이 세포 내 단백질의 활성을 저해하여 약효를 가지게 됩니다.

 

RNA 치료제의 종류

 

좀 더 이해하기 쉽게 말하자면, 우리가 암에 걸려 항암 치료를 받는 경우를 생각 해보겠습니다. 암세포도 단백질로 구성되어 있습니다. 항암제는 암세포 뿐만 아니라 주변의 정상세포도 공격하게 되어 부작용들이 발생하게 됩니다. (탈모, 구토, 설사, 변비, 발열 등..)

 

 

하지만, RNA치료제의 경우에는 암세포 발현 mRNA에 Duplex되어 암세포 발현 자체를 막아, 기존의 항암 치료와 달리 주변 정상 세포들의 손상 없이 암세포만 타겟하여 공략할 수 있다는 장점이 있습니다. (장점 1 : 높은 선택성)

 

 

오늘 이야기 할 RNA 치료제(ASO, siRNA) 모두 mRNA를 타겟으로 하는 치료제이며 코로나 19(COVID-19)과 같이 변이 바이러스에 빠르게 대응 할 수 있다는 장점이 있습니다. (장점 2 : 유연성)  또한 기존 항체 의약품이나 small molecule 을 이용한 단백질 조절 약품들은 단백질 구조(혹은 위치)에 따라 약물 개발이 제한적이지만, mRNA 타겟으로하는 약물의 경우 서열에 상보적인 결합을 통해 이뤄지므로 약물 개발이 상대적으로 덜 제한적 입니다. (장점 3 : 빠른 약물 설계)

 

siRNA와 ASO의 메커니즘 및 관련 바이오테크 기업

siRNA 와 ASO 모두 염기 서열의 상보적 결합을 기반으로 타깃 mRNA 를 조절한다는 공통점이 있습니다. siRNA 의 경우 double stranded oligonucleotides 로 이루어져 있으며 타깃 mRNA 를 분해하기 위해 세포 내에서 Ago2 를 포함하는 RISC (RNA induced silencing complex) 와 결합을 필요로 합니다. (위 그림 A 참조)

 

※ Ago2 단백질은 슬라이서 활성을 지닌 것으로는 Ago2가 유일하고, 표적 mRNA에 결합 후, Ago2를 이용하여 표적물질을 절단함으로써 단백질의 생성능력을 효과적으로 차단하는 것으로 알려져 있음.

이 결합으로 인해 먼저 passenger strand(Sense strand) 가 분해되며 남아있는 antisense strand 가 타깃 mRNA 와 결합하게 됩니다. 이후 RISC가 타겟 mRNA를 분해함으로써 단백질 생성을 차단하는 메커니즘을 가지게 됩니다. 위와 같은 RNAi 메커니즘을 기반으로 신약 개발을 하는 회사는 대표적으로 미국의 Anylam과 Novartis 가 있습니다.

 

 

ASO 는 single stranded oligonucleotide 로 이루어져 있습니다. 따라서 RISC 등의 다른 요소의 개입을 필요로 하지 않고 타겟 mRNA 혹은 pre mRNA 에 곧바로 결합하여 작용하게 됩니다. ASO 는 RISC 와 같은 세포 내 구성요소들을 이용하지 않기 때문에 안정성, 결합력 그리고 세포 투과력을 증가시키는 여러 가지 화학적 변형이 가능합니다. 이러한 Modification 를 통해 RNAi  메커니즘이 갖는 한계를 극복할 수 있습니다. 최근에는 2’ O methyl 이나 2’F Fluoro 가 적용된 Onapatro 처럼 RISC 에 사용될 수 있는 화학적 변형이 RNAi 메커니즘에도 적용되고 있지만 ASO 는 더 자유로운 화학적 변형을 줄 수 있다는 우월성이 있습니다 . ASO는 RISC 를 이용하지 않아도 되는 자유로움 때문에 isotype switching, 단백질 번역 (translation) 억제 등 다양한 방식을 통해 타깃 분자를 조절할 수 있습니다. ASO 를 기반 기술로 가진 회사는 대표적으로 해외에 IONIS가 있으며 Oligo Nucleotide 대부분의 기술이 IONIS 가 보유하고 있습니다.

 

 

오늘 소개해 드린 RNA치료제(siRNA와 ASO)는 지난 10년간 더딘 성장을 해왔습니다. 하지만, 화이자/모더나의 코로나 19치료제 (mRNA 백신)가 전세계인들을 대상으로 임상 시험에 성공하였고, 이로 인해 RNA 치료제 시장의 황금기를 맞이하게 되었습니다.

 

 

다음 시간에 ASO에 더 자세한 이야기를 가지고 찾아뵙도록 하겠습니다!

 

감사합니다.